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近年来，多肽药物因在多种疾病领域展现出独特优势而备受关注，但其较差的稳定性和较低的细胞膜渗透性严重制约了多肽药物的进一步发展。研究表明，在多肽链中引入具有空间位阻的氨基酸（如N-甲基化氨基酸、α,α-二取代氨基酸），可以有效提高肽的稳定性和膜渗透性，然而传统的固相合成法因非均相反应的特性，在引入这些氨基酸时存在反应速度慢，效率低以及缩合试剂消耗大等问题。
基于上述问题的存在，南京大学姚祝军团队开发了一种基于拟核糖体的酰基转移机制的固定化分子反应器RMMRs（Ribosome mimicking molecular reactors）。
RMMR树脂是以Rink酰胺树脂为基础，通过Fmoc-Lys衍生物构建树枝状分散的活化位点，最终固定于AM树脂上（图1），其溶胀能力与商用树脂相当，且稳定性好，6个月内无降解。
图 1 RMMR的组成
该反应器是通过在树脂上连接四个羧基活化位点（见图2）和一个肽合成位点，在DIC和N-Fmoc氨基酸存在下形成多个活性酯中间体，促进N端氨基和相邻激活中间体快速实现分子内或分子间的O→N酰基转移（仅有一个氧酰基进行偶联），从而提高空间位阻肽的合成效率，最后经哌啶处理，可同时完成Fmoc保护基的脱除和未反应的活性酯的再生。其作用机制如下图3所示。
图2 通用活性激活试剂及其衍生物
图3 RMMRs作用机制
在常规多肽的合成中，分别采用以Oxyma-C和HOBt-C为活性位点的RMMA树脂和商用Rink Amide树脂合成四肽Q-W-R-K-NH2和八肽血管紧张素II酰胺，结果对比如下表。
表1 不同树脂合成四肽和八肽的结果对比
注：表中数值为粗品纯度
实验结果表明，RMMR树脂合成的多肽在质量上与商用Rink Amide树脂合成的肽相当。此外，使用Oxyma-C RMMR树脂采用手动合成模式的粗品纯度为97%，而自动化合成的纯度为94%，两种操作模式结果相近。
N-甲基化肽的合成
在合成含有N-甲基化氨基酸的多肽时，RMMR树脂显著提高了缩合效率，产物纯度最高可至98%，而使用Rink Amide树脂所得产品纯度大都低于20%。部分实例如下图4所示。
图4 不同树脂合成N-甲基化多肽
含α,α-二取代的多肽合成
RMMR树脂在合成含有α,α-二取代氨基酸(如Aib，α-氨基异丁酸)的多肽时同样表现出优异的合成能力。对于含有两个连续α,α-二取代氨基酸的序列（如下图5），纯度可达90%以上，相对的，商用Rink Amide树脂很难有效合成相应的多肽。
图5 不同树脂合成连续α,α-二取代多肽
复杂分子alamethicin F类似物的合成
图6 alamethicin F类似物的合成
该团队为进一步验证RMMR树脂在复杂结构中的适用性，采用Oxyma-C RMMR树脂合成了含有8个Aib残基的alamethicin F类似物，实验结果表明，RMMR树脂对复杂空间位阻多肽同样高效：所得粗品纯度可以高达88%，其分离收率也达到了73%。
上述实验表明，RMMR系列树脂通过其固定化酰基转移机制，突破了传统固相合成在制备空间位阻肽时的局限，显著提高了缩合效率。
RMMR系列树脂通过模拟核糖体的酰基转移机制，为合成具有药用潜力的空间位阻肽提供了一种高效且可靠的解决方案，特别是在引入N-甲基化和α,α-二取代氨基酸方面表现出色。另外，应用此系列树脂合成挑战性氨基酸，仅需使用商业化的Fmoc氨基酸和DIC试剂，同时兼容手动和自动合成模式，展现出广阔的应用前景。
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参考文献：
[1] Wei, S.; Zhang, X.; Yao, Z., et al. Immobilized acyl-transfer molecular reactors enable the solid-phase synthesis of sterically hindered peptides[J]. Nat. Chem. 2025, 17, 1596−1606.
